【有机】Science：电化学辅助的“穿梭”反应实现烯烃邻二卤代反应

邻位二溴或邻位二氯化合物在阻燃剂、杀虫剂、聚合物和药物结构中广泛存在，在有机合成中也是一种重要的合成中间体。但是合成这类化合物主要依赖于使用Cl₂或Br₂这类危险性高、腐蚀性高的试剂。化学家们发展了两种策略来替代这类试剂的使用，第一种策略是使用Et₄NCl₃或三溴吡啶盐这类较为稳定的替代品，但这些替代品的合成依然需要Cl₂或Br₂；第二种策略是使用卤代物与强氧化剂原位生成卤代试剂，但是这种策略的底物适用性较差。

“穿梭”（Shuttle）催化剂催化的转移氢官能团化反应是一种高效的策略，可以实现有机分子的官能团化或去官能团化反应，反应中避免了一些有毒试剂的使用。然而，目前这类反应通常是实现HX分子的转移，因此只能实现烯烃的单官能团化反应。同时实现两个官能团的转移仍旧研究较少，这主要是存在如下问题：1）通常来说，转移氢官能团化反应依赖于产生烷基-金属中间体，通过这个中间体的快速β-H消除过程实现HX分子的转移，这种快速的β-H消除过程使得其他官能团的β-消除过程充满了挑战性；2）虽然β-H消除过程是一种快速可逆的过程，但是烯烃与金属-卤素键的迁移插入过程却是一个热力学及动力学均不利的过程。

电化学合成利用电子作为氧化还原试剂，是一种环境友好的合成方法。目前，电化学在卤代反应中应用具有一些局限，如：1）只是单纯地采用单一电极，另外一个电极一般在反应中被消耗掉；2）反应装置一般比较复杂，并需要采用昂贵的金属电极。

最近，苏黎世联邦理工学院的Bill Morandi课题组与德国约翰内斯·古腾堡-美因茨大学（简称美因茨大学）的Siegfried R. Waldvogel课题组利用电化学和shuttle催化剂（e-shuttle）实现了烯烃的邻二卤代反应。作者设计理念如下：首先1,2-二卤化合物在阴极实现单电子还原，产生X^-阴离子与碳自由基1。随后1经单电子还原产生碳负离子，碳负离子可以产生另外一个X^-阴离子，并释放烯烃化合物。由于X^-阴离子离去能力强于H^-阴离子，因此这个过程抑制了β-H消除过程。X^-阴离子随后在阳极被氧化为X⁺阳离子，X⁺阳离子与烯烃底物生成的三元环过渡态被X^-阴离子亲核进攻开环，从而得到相应的产物。相关研究成果发表在Science上（DOI: 10.1126/science.abf2974）。

（来源：Science）

首先，作者采用1,2-二溴乙烷（DBE）作为反应的溴代试剂进行条件优化，最终确定的最优反应条件为：DBE为Br₂给体、六氟异丙醇（HFIP）为添加剂，Et₄NBF₄为乙腈中的电解质，反应能以84%的NMR收率得到目标产物1,2-二溴代物2。HFIP可以促进DBE的还原，并抑制了阴极上烯烃的多聚反应。

确定最优条件后，作者对反应的底物范围进行了考察。很多非活化端烯均能以良好的收率转化成相应的二溴化物。反应具有良好的官能团耐受性，酰胺、酯、羧酸、伯醇、砜和溴均能兼容反应条件。此外，1,5-己二烯会发生两次溴化反应，以35%的收率生成四溴代物。随后，作者采用2-溴乙基苯硫醚作为转移试剂，也发展了烯烃的转移溴硫醚化反应，制备了一系列1,2-溴硫醚衍生物。

（来源：Science）

随后，作者采用1,2-二氯乙烷（DCE）作为双氯供体，研究了转移双氯化反应。尽管反应适用于端烯，但是对于1,1,2-三取代烯烃却不适用。进一步将双氯供体替换为1,1,1,2-四氯乙烷时，反应能以高收率得到三取代烯烃的双氯产物，而且对于醇、酯、酰亚胺、磷酸酯、砜以及Ts-和Boc-保护的胺也有很好的兼容性。

（来源：Science）

最后，作者希望实现一些污染环境的卤代物的回收利用。作者选取六氯代环己烷作为双氯供体，在经过三次连续的转移1,2-双氯化反应后，生成了苯和邻二氯代物。随后，作者采集了不同地方的土壤，并将它们分别和六氯代环己烷等质量混合后，直接用于反应，均能以优异的收率得到苯和二氯代产物。

（来源：Science）

小结：Bill Morandi课题组和Siegfried R. Waldvogel课题组发展了e-shuttle反应，实现了一些有实用价值的邻二卤代物的合成，同时完成了对高毒性难降解物质六氯代环己烷的降解。

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